生物材料的3D打印研究進展

生物3D打印技術概述

3D打印技術（three-dimensional printing，3DP），又名快速成型、實體自由成型、增材制造等，是基于離散－堆積原理，在計算機輔助下通過層層堆積形成三維實體的有別于傳統減材制造的先進制造方法,因高精度、個性化制造及復雜形狀構建上的獨特明顯優勢，3D打印滲入了各行各業并引導創新，引發全球制造業產生革新性變革。

在生物醫藥領域，3D打印技術通過對生物材料或活細胞進行3D打印，可構建復雜生物三維結構如個性化植入體、可再生人工骨、體外細胞三維結構體、人工Organ等．以3D打印技術為基礎的組織工程支架和Organ打印技術的發展是如今3D打印技術研究的比較前沿領域，也是3D打印技術中比較具活力和發展前景的方向之一。當前以組織Organ修復與重建為目的，國際上開發了各種生物3D打印技術，包括用于組織工程支架構建的熔融擠出技術、基于噴墨技術的細胞打印、細胞和細菌的激光直寫以及Ｔ細胞和細菌的微接觸印刷等。

生物3D打印的應用領域

1、 診斷與手術規劃

近年來，醫學方面的3D打印技術發展主要在于繼續發展醫療成像技術、開發虛擬外科手術規劃工具、生產針對特殊患者的器械以及可以直接植入人體的金屬植入物等。3D打印的模型提供直觀的、可觸摸的信息，有效地提高診斷和手術水平，便于醫生與患者之間的溝通，避免了可能的醫患矛盾。國內外臨床醫學領域已有多例借助3D打印技術進行術前規劃和模擬的事例。

3D打印還可制作精細貼合的術中導航模板，主要應用在顱頸交界、上頸椎、上胸椎、脊柱側彎、Tumour等手術上．臨床上因為這些區域較復雜，手術風險、難度大，通過3D打印導航模板來指導手術會很大程度上增加其安全性。

2、個性化體外模型制造

牙冠、內冠固定橋金屬修復體以及可摘局部義齒的金屬支架等，其形狀精細、復雜，要求精度誤差要控制在微米級．傳統的金屬修復體制作工序復雜，需要數次模型的澆筑、復制，尤其是蠟型的制作只能依賴于技工手工完成，效率和精度低。為解決上述問題，近年來出現了口腔金屬修復體蠟型直接3D打印成形的方法．3D打印陶瓷修復體所采用的陶瓷材料除目前臨床常用的IPS Empress鑄造陶瓷和氧化鋁陶瓷外，氧化鋯結構陶瓷材料因強度高、韌性好而被普遍研究。
基于3D打印技術的假肢制造也為截肢者和醫生帶來了全新的高度定制化。例如，Bespoke公司采用3D打印技術設計制造假肢，通過對患者“健康”的腿和他們目前假肢的掃描，并進行掃描數據建模以確定肢體能夠保持身體對稱，從而打印出與患者的身體和生活方式充分吻合并迎合審美的假肢。

3、個性化植入體制造

目前，國內外已有報道開始臨床使用的3D打印植入體仍多應用于硬組織和關節替代或修復。通常骨內植入物剛度過高會產生應力遮擋，自體骨與原松質骨得不到合適的力學刺激，從而引起植入物的松動；而剛度過低又會使植入物斷裂，欠缺力學強度。利用3D打印技術能通過不同人的骨模量來制造個體化植入物，各種生物力學均與人體相近，因而具有廣闊的應用前景和傳統技術不可比擬的優勢。更具體地來說，3D打印的人工骨在組成、形狀、結構等方面可控，與病灶或缺損能夠準確匹配，產生與人體組織相似的生物學特性，有效避免了并發癥的出現，如植入物的沉降、塌陷甚至臨近組織的退變。3D打印的人工骨可以制作豐富多變的孔隙結構，使得打印骨與自體骨通過孔隙牢固結合，很大程度上縮短康復時間。

4、 再生醫學

傳統組織再生和損傷修復的方法包括了自體移植、異體移植與人工合成產品的替代3條途徑。然而，來源有限、免疫排斥、生物相容性差等問題極大地限制了這些方法的應用，難以真正達到修復或長期替代的效果。組織工程技術適時出現，給組織再生與修復帶來新的生機。常見基于生物材料支架的組織工程方法原理是，在體外要首先制作模仿組織Organ形狀結構的多孔支架，然后再結合種子細胞形成復合物植入體內進一步增殖、分化。其中，多孔組織工程支架的制作是至關重要的一步．3D打印技術應用于組織工程再生／修復的組織包含骨、軟骨、神經、肌肉、血管等，并且已經取得了較為理想的研究成果，對臨床應用展現出極大的潛力。

5、個性化藥物緩釋裝置

為克服傳統藥劑效率低下、副作用大、作用時間短等缺陷，緩釋型給藥系統近年來受到普遍關注。緩釋藥物系統指的是通過一定方法控制藥物釋放的時間、速度和位置，改善藥物在體內的釋放、吸收和分布代謝的過程，從而達到延長藥物作用、減少藥物不良反應的一類藥劑．基于3D打印技術，提出了一種層層鋪粉、噴墨粘結的3D打印藥片制劑的方法獲得可控緩釋藥物的系統。由于3D打印成形的高度靈活性，噴墨過程及參數可以隨意控制，不同組成和類型的材料可以通過不同噴頭打印，因此可以很容易地控制局部材料組成、微觀結構和表面特性，從而精確控制藥物釋放行為。

6、Tumor treatment

3D打印技術目前對Tumour診斷和醫治的意義主要在于體Tumour三維模型的構建。早在2003年，Cho等報道，Breast cancer cells在3D環境中通過合適的誘導因子添加可恢復到良性細胞的狀態，而這是在2D平面培養中無法實現的。因此，構建3D體外Tumour模型對于Tumour診療的研究具有重要的意義。運用自主開發的細胞3D打印技術，在世界上初次構建出由明膠、藻酸鹽和纖維素組成的Hela細胞的體外三維Tumour模型。與2D培養相比，3D模型具有與Tumour生理環境更相似的特征，Tumour細胞在其中表現出較高的擴散效率，比較高的蛋白表達和對抗Tumour藥物更好的抗性，從而便于研究Tumour的發展、侵襲、轉移和醫治．Huang等采用3D打印技術制備了仿生支架，深入研究了良性細胞和不同Tumour細胞在支架中的遷移情況，并通過打印不同粗細的血管網絡研究Tumour細胞在Anticancer轉移藥物作用下的運動行為和分布。

結束語

生物材料3D打印具有個性化、精細化生物醫學應用，越來越受到重視。生物材料3D打印研究已經在醫療與手術設計模型、手術導板、體外醫療器械，及非降解持久植入物等方面取得重要進展，并已經開展臨床應用。但是，生物材料3D打印為優勢的應用，應該向可降解組織工程支架、3D打印體外仿生三維生物結構體、Organ及Organ再生等領域發展。個性化可降解的組織工程支架將為包括骨／軟骨組織、皮膚組織等修復提供新的途徑；生物3D打印體外仿生生物結構體的研發對短時間大規模高通量的新藥篩選相當有重大價值；生物3D打印Organ再生如能實現，對Organ移植相當有深遠意義。